Los científicos investigan la relación entre la serotonina y la señalización de los cannabinoides
Así como el THC ejerce la mayor parte de sus efectos psicoactivos a través del receptor cannabinoide CB1, los psicodélicos "clásicos" -LSD, psilocibina, mescalina y dimetiltriptamina (DMT)- se definen por la activación del receptor de serotonina 5-HT2A.
Ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso central, los receptores 5-HT2A median en una serie de procesos importantes, como el aprendizaje y la memoria, la percepción, la inflamación, la regulación hormonal y, por supuesto, la alucinación.
Dado el papel del sistema endocannabinoide (SEC) como "regulador maestro" de muchas de estas funciones y otras más, quizá no deba sorprendernos que el 5-HT2A manifieste probablemente algunos de sus efectos descendentes alterando la liberación y la señalización de los endocannabinoides.
SEROTONINA Y SEC CRUZADO
Un estudio de 2006, (1) del que es coautor el estimado científico psicodélico David Nichols, documenta un pico en el endocannabinoide 2-AG, pero no en la anandamida, el otro endocannabinoide principal, tras la estimulación con serotonina de los receptores 5-HT2A en células cerebrales de ratas. El artículo concluye que "neurotransmisores como la serotonina pueden actuar como reguladores del tono endocannabinoide".
Otro estudio (2) realizado dos años más tarde va un paso más allá al demostrar que la activación de la 5-HT2A en las neuronas de rata por la serotonina afecta no sólo a la liberación de endocannabinoides sino también a la expresión del receptor CB1. Este receptor cannabinoide, que es una diana del 2-AG, la anandamida y el THC, es clave para la psicoactividad del cannabis y desempeña un papel en muchos procesos cognitivos y fisiológicos. "Estos hallazgos establecen un vínculo entre la señalización de la serotonina y la señalización endocannabinoide", escriben los autores. "Parece probable que este mecanismo pueda mediar muchas de las acciones de los 5-HT2R en todo el cerebro".
La serotonina puede actuar como regulador del tono endocannabinoide.
Hoy, unos 15 años después, dos nuevos estudios de dos grupos de investigación distintos exploran este vínculo en sujetos humanos tras una dosis psicodélica de ayahuasca, un complejo brebaje que contiene DMT, un agonista de la 5-HT2A y potente psicodélico, así como otros compuestos vegetales que pueden interactuar con el sistema endocannabinoide de forma menos directa.
Independientemente de que todavía se puedan extraer conclusiones claras, esta investigación representa un notable paso adelante en la investigación de la diafonía entre estos dos sistemas neurotransmisores críticos y de la cascada fisiológica implicada en la experiencia psicodélica.
AYAHUASCA, ENDOCANNABINOIDES Y TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL
Parcialmente informado e inspirado por estos dos estudios preliminares, un equipo de investigadores con sede en Brasil, donde la ayahuasca, el potente brebaje de plantas alucinógenas, tiene una larga historia de uso chamánico, trató de responder a una pregunta científica decididamente moderna: ¿Cómo afecta la administración de ayahuasca a los niveles de endocannabinoides en voluntarios sanos frente a los diagnosticados con trastorno de ansiedad social?
Para saber más, el equipo realizó dos pequeños ensayos piloto, de prueba de concepto, aleatorios y controlados con placebo. En el primero, 20 individuos sanos ingirieron una única dosis de ayahuasca o un placebo. En el segundo, 17 individuos con trastorno de ansiedad social también recibieron un placebo o una única dosis (aunque aproximadamente la mitad de potente) de ayahuasca. Posteriormente, se realizaron extracciones de sangre al inicio y 90 y 240 minutos después de la administración para analizar los niveles de anandamida y 2-AG.
El SEC está implicado en la mediación de los efectos fisiológicos de las drogas psicodélicas.
Los resultados, publicados en la revista Human Psychopharmacology en febrero de 2022, (3) indican una gran variabilidad en ambos ensayos, con efectos bifásicos observados en algunos casos (normalmente un aumento seguido de una disminución, aunque a veces lo contrario), y en otros aumentos o disminuciones constantes. Pocos hallazgos fueron estadísticamente significativos; es difícil extraer conclusiones.
"Considerando los resultados de ambas pruebas en conjunto, parece que en los pacientes con trastorno de ansiedad social, la ayahuasca aumentó los niveles [de anandamida] desde la línea de base hasta 90 minutos después de su ingesta, reduciéndolos por debajo de los niveles de base en el punto de tiempo de 240 minutos", resumen los autores, añadiendo: "El estudio puede haber tenido poca potencia debido a la pequeña muestra, y es posible que se puedan observar diferencias estadísticamente significativas si la muestra fuera mayor".
Curiosamente, los resultados no solo fueron mixtos y no se alinearon con los hallazgos preclínicos, sino que también fueron inconsistentes con los hallazgos anteriores del mismo equipo. En un breve informe de un caso publicado como carta al editor en el Journal of Clinical Psychopharmacology en 2018, (4) los investigadores describen la medición de los niveles de endocannabinoides en la sangre de un único hombre sano de 34 años tanto antes como 90 y 240 minutos después de la ingesta de ayahuasca. ¿El resultado? Para la anandamida, un descenso constante por debajo de la línea de base; para el 2-AG, un ligero descenso seguido de un aumento más brusco.
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Para los que están contando, son cuatro estudios diferentes que sacan cuatro conclusiones diferentes. Y aquí hay un quinto: otro estudio, publicado en el número de mayo de 2022 de Biomedicine and Pharmacotherapy, (5) en el que se recogieron muestras de plasma de 23 usuarios regulares sanos de ayahuasca en los Países Bajos antes y después del consumo.
El alcance de este estudio fue mucho más amplio que los comentados anteriormente, ya que los investigadores con sede en España midieron los niveles de una larga lista de marcadores metabólicos, incluyendo aminoácidos, hormonas, neurotransmisores y una docena de endocannabinoides, entre los que se encuentran la anandamida, el 2-AG y compuestos menos conocidos como la DHEA, la OEA, la 2-OG, la 2-LG, la LEA y la DEA. Pero en lo que respecta a los dos endocannabinoides principales, los investigadores observaron que el consumo de ayahuasca aumentaba los niveles de anandamida y disminuía los de 2-AG.
Aunque esto es esencialmente lo contrario de lo que se observó en el estudio de caso del equipo brasileño de 2018, no tiene mucho sentido comparar los dos dados sus diferentes diseños. Tampoco tiene mucho sentido intentar comparar cualquiera de los estudios en humanos con los primeros trabajos preclínicos debido a la complejidad exponencialmente mayor que supone la administración de un complejo brebaje botánico a los humanos frente a la serotonina directa a las células cerebrales de las ratas in vitro.
Lo que podemos deducir hasta ahora de todos los datos contradictorios es lo siguiente: El sistema endocannabinoide se modifica a través de la activación del mismo receptor celular al que se dirigen los psicodélicos clásicos, y el SEC está de alguna manera implicado en la mediación de los efectos fisiológicos de estas potentes drogas. Y eso parece una vía que merece la pena explorar más.
Nate Seltenrich, periodista científico independiente afincado en el área de la bahía de San Francisco, cubre un amplio abanico de temas, como la salud medioambiental, la neurociencia y la farmacología.
NOTAS
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2006.04173.x
https://journals.lww.com/psychopharmacology/Citation/2018/12000/Possible…
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222002335?via%…