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LA INVESTIGACIÓN PSICODÉLICA SE CENTRA EN LA INFLAMACIÓN SISTÉMICA


¿Pueden los científicos convertir un superalucinógeno en una droga maravillosa?


Los científicos médicos se han dado cuenta de que los cannabinoides ayudan a combatir la inflamación no deseada que contribuye a muchas enfermedades. Pero el próximo fármaco milagroso antiinflamatorio podría proceder de una fuente aún más inesperada: los psicodélicos.


Un equipo del Centro de Ciencias de la Salud de la LSU, en Nueva Orleans, trabaja ahora en el perfeccionamiento de una de las moléculas antiinflamatorias más potentes conocidas por la ciencia, un psicodélico sintético similar al LSD llamado DOI (2,5-Dimetoxi-4-yodoanfetamina) que se utiliza ampliamente para el estudio de los receptores de serotonina en el cerebro.


Los investigadores de la LSU han demostrado que el DOI es muy eficaz para prevenir y tratar la inflamación generalizada en ratones. Dirigido por el profesor de farmacología Charles Nichols, en colaboración con la empresa de ciencias de la vida Eleusis, de la que Nichols es fundador científico y director de farmacología molecular, el trabajo actual del equipo gira en torno a la reducción de los efectos conductuales del DOI, que, según los usuarios recreativos, incluyen un viaje aún más largo que el del LSD, de hasta 30 horas, con efectos posteriores que pueden durar días.


Nichols dijo que ha creado una variante del DOI, llamada ELE-02 por la empresa, que produce el mismo efecto antiinflamatorio pero con dos tercios menos de efecto conductual. El ELE-02 debería entrar en los ensayos clínicos en forma de gotero para tratar la inflamación ocular en el próximo año, dijo.


"Aunque no esperamos que las cantidades de fármaco tengan ningún efecto sobre el comportamiento, administrarlo en el ojo va a reducir la exposición al cerebro, por lo que se minimizará aún más el riesgo de que alguien se tropiece si se administra un colirio con nuestro fármaco", dijo Nichols.


ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR 5-HT2A


Nichols y Eleusis están desarrollando antiinflamatorios de tercera y cuarta generación derivados de los psicodélicos, con un efecto conductual aún menor que el ELE-02, que podrían llegar a venderse, probablemente en forma de píldora, para el tratamiento de la inflamación sistémica y de afecciones como la artritis y el asma.


Estas moléculas se considerarían productos farmacéuticos estándar y no psicodélicos, aunque se deriven de la DOI y se dirijan al mismo receptor celular del cerebro -la serotonina 5-HT2A- que produce los efectos alucinógenos.


Curiosamente, las propiedades conductuales, neuroplastogénicas y antiinflamatorias de las drogas psicodélicas parecen provenir de este único receptor, un tema de creciente interés en el campo de la neurociencia. La diferencia es que moléculas ligeramente diferentes, tal vez por tan poco como un solo átomo, pueden ejercer efectos descendentes únicos al reclutar diferentes enzimas en la célula.


"Cuando se activa [el 5-HT2A], señala al interior de la célula que ha sido activada con un ligando, y eso recluta probablemente una docena, si no más, de enzimas diferentes, para hacer diferentes cosas en la célula para cambiar su fisiología", explicó. "Y lo que hemos demostrado es que las dos vías principales que se han relacionado con los cambios de comportamiento no se correlacionan con la capacidad antiinflamatoria".


Por ejemplo, el DOI tiene fuertes efectos conductuales y antiinflamatorios. El ELE-02 tiene fuertes efectos antiinflamatorios pero modestos efectos conductuales. El LSD es un psicodélico extremadamente potente pero sólo es parcialmente eficaz como antiinflamatorio, al menos en comparación con el DOI y la psilocina, un subproducto de la psilocibina.


Mientras tanto, el alucinógeno endógeno N, N-dimetiltriptamina (DMT), otro psicodélico "clásico" que activa el receptor 5-HT2A, produce profundos efectos subjetivos pero no parece tener eficacia como antiinflamatorio.


Y el neurotransmisor serotonina, que se une a 15 subtipos diferentes de receptores 5-HT, no produce efectos alucinógenos y en realidad promueve la inflamación.


En su búsqueda del fármaco antiinflamatorio perfecto, Nichols y sus colegas están trabajando para seguir aislando las vías antiinflamatorias de las conductuales, para luego afinar estas últimas a la baja o por completo modificando aún más la composición y la configuración de la molécula DOI original.


"El objetivo es tener un fármaco no psicodélico que alguien pueda tomar y que active el receptor 5-HT2A para tratar algo como la artritis", dijo Nichols. "Ahora mismo estamos en las primeras fases, sólo estamos tratando de entender los mecanismos. Una vez que identifiquemos cuál es la enzima que estamos reclutando en el receptor, eso nos ayudará a diseñar mejor los fármacos."


LSD PARA EL ALZHEIMER


Nichols y Eleusis también participan en otros proyectos de investigación con psicodélicos clásicos. Uno de ellos se centra en el uso de la psilocibina para tratar la depresión, una afección que (al igual que la adicción y el trastorno de estrés postraumático) está asociada a la inflamación.


Además, la empresa está investigando el uso de dosis bajas de LSD para tratar la enfermedad de Alzheimer. Recientemente ha concluido con éxito un ensayo de fase 1 de seguridad y tolerabilidad en 48 voluntarios sanos de edad avanzada.


Eleusis está investigando el uso de dosis bajas de LSD para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Los científicos creen que la neuroinflamación desempeña un papel en el Alzheimer. Pero el LSD es prometedor como tratamiento de la enfermedad por mucho más que su efecto antiinflamatorio, dijo Nichols.


"El LSD se dirige a casi todos los receptores de serotonina, y a los receptores de dopamina, entre otros, para su activación", dijo. "La activación de varios de estos receptores ha demostrado, tanto por nuestra parte como por la de otras personas que utilizan diferentes sustancias químicas por separado, que tiene beneficios como la mejora de la memoria, el mantenimiento de la salud celular... y la reducción de los marcadores relacionados con el estrés. Creemos que estos múltiples efectos positivos de varios receptores diferentes pueden actuar de forma sinérgica para poder frenar la neurodegeneración y los síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer."


Aunque el LSD se administraría en dosis subalucinógenas a los pacientes de Alzheimer, su potencial psicoactividad podría ser interpretada como un riesgo de seguridad por la FDA, reconoció Nichols. Esto es menos preocupante en el caso del ELE-02, y no debería ser un problema con las siguientes generaciones de antiinflamatorios 5-HT2A de baja o nula actividad conductual que se están desarrollando en el laboratorio de Nichols.


"Con los antiinflamatorios... es una vía mucho más tradicional", dijo Nichols. "Podemos ir a la FDA y demostrar que no hay efectos adversos en el comportamiento, que tenemos eficacia y seguridad. Para las nuevas moléculas que estamos fabricando, no están programadas [por la Administración de Medicamentos]. En ese momento la FDA decidirá, bueno, entonces ¿qué hacemos con ella? Vamos a hacer que se incluya en la lista 4 [para medicamentos de prescripción con bajo potencial de abuso y bajo riesgo de dependencia], y ya tienes un nuevo antiinflamatorio en el mercado".


Nate Seltenrich, periodista científico independiente afincado en el área de la bahía de San Francisco, cubre un amplio abanico de temas, como la salud medioambiental, la neurociencia y la farmacología.


NOTAS


  1. Serotonin 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Activation Suppresses Tumor Necrosis Factor-Induced Inflammation with Extraordinary Potency (2008) https://jpet.aspetjournals.org/content/327/2/316

  2. Structure−Activity Relationship Analysis of Psychedelics in a Rat Model of Asthma Reveals the Anti-Inflammatory Pharmacophore (2020) https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.0c00063

  3. Serotonin 5-HT2 receptor activation prevents allergic asthma in a mouse model (2014) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4338939/

  4. 5-HT2 Receptor Activation Alleviates Airway Inflammation and Structural Remodeling in a Chronic Mouse Asthma Model (2019) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31626791/

  5. https://thedrugclassroom.com/video/doi/

  6. https://psychonautwiki.org/wiki/DOI

  7. Structure−Activity Relationship Analysis of Psychedelics in a Rat Model of Asthma Reveals the Anti-Inflflammatory Pharmacophore (2020) https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.0c00063

  8. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers (2019) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31853557/

  9. Psychedelics as a Treatment for Alzheimer’s Disease Dementia (2020) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsyn.2020.00034/full


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